leczenie astmy

Grupy leków stosowane w leczeniu astmy (7)

GKS, antyhistaminowe, kromony, antyleukotrienowe, teofilina, b2-mimetyki, cholinolityki

Wielkość cząsteczki w areozoloterapii

1-5um

Grupy leków stosowanych w astmie o działaniu p-zapalnym (3)

Glikokortykosteroidy Blokery receptorów leukotrienowych typu CysLT1 Kromony

Przeciwzapalne działanie GKS na układ oddechowy (9)

obniżenie liczby eozynofilów. hamowanie napływu mastocytów i bazofili do zmienionej zapalnie błony śluzowej. hamowanie wychwytu i prezentacji antygenów przez komórki Langerhansa. spadek syntezy mRNA dla IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF oraz obniżenie liczby receptorów. spadek ekspresji cząsteczek adhezyjnych – ICAM, selektyny E. hamowanie uwalniania mediatorów preformowanych oraz hamowanie ich syntezy de novo. zmniejszenie przepuszczalności naczyń - zmniejszają obrzęk błony śluzowej oskrzeli. zmn

Kliniczny efekt stosowania GKS w astmie (4)

- zmniejszenie patomorfologicznych i molekularnych wykładników zapalenia w błonie śluzowej oskrzeli - zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli - zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń i redukcja ciężkości objawów - poprawa jakości życia i zmniejszenie ryzyka zgonu!

GKS wziewne - przedstawiciele (4)

beklometazon budezonid flutikazon cyklezonid (uaktywniany w miejscu zapalenia do bardziej aktywnego metabolitu przez lokalne esterazy - mniej działań niepożądanych!)

GKS wziewne - działania niepożądane (4+1)

zakażenia grzybicze jamy ustnej i zatok - po inhalacji płukać jamę ustną!!! podrażnienie i uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej alergia kontaktowa kaszel i chrypka (miopatia mięśni głosowych krtani) +działania ogólnoustrojowe

Kiedy stosować GKS wziewnie w astmie

u chorych, którzy wymagają czterech lub więcej inhalacji beta2-agonisty tygodniowo

Kiedy stosować GKS p.o. w astmie

Sterydy doustne podaje się jedynie wtedy, kiedy maksymalne dawki sterydów wziewnych w połączeniu z innymi lekami nie przynoszą zadowalających efektów. Stosowanie wziewnych sterydów pozwala na redukcję dawek sterydów przyjmowanych doustnie w astmie ciężkiej co zmniejsza ilość działań niepożądanych

GKS systemowo - Przedstawiciele (3)

metyloprednizolon prednizolon prednizon

GKS systemowo - Wskazania (2)

krótkotrwałe (3-10 dni) leczenie "uderzeniowe" w celu szybkiego uzyskania kontroli zaostrzeń astmy. w celu długotrwałego zapobiegania objawom ciężkiej choroby alergicznej wraz z glikokortykosteroidami w formie wziewnej

GKS - systemowo - dz.n.p. - powtórka

NT osteoporoza hiperglikemia owrzodzenie żołądka zaburzenia zachowania, psychozy zaćma, jaskra zaburzenia elektrolitowe otyłość hirsutyzm skaza krwotoczna większe ryzyko zakażeń Krótki okres leczenia (5-10 dni) najczęściej powoduje: zaburzenia nastroju, wzrost apetytu, wzrost glikemii oraz grzybice

Leki antyleukotrienowe - grupy (4)

Inhibitory 5-LO, Inhibitory FLAP, Antagoniści receptora dla LTD4, Antagoniści receptora dla LTB4

Inhibitory 5-LO - działanie

Blokują 5-LO, uniemożliwiając przemianę kwasu arachidonowego do leukotrienów.

Inhibitory 5-LO - przedstawiciele (2)

zileuton - Zyflo, genleuton

Inhibitory FLAP -działanie

Blokują FLAP, uniemożliwiając przemianę kwasu arachidonowego do leukotrienów.

Antagoniści receptora dla LTD4 - miejsce działania

komórki docelowe mięśni gładkich oskrzeli i śluzowe w oskrzelach

ablukast

antagonista receptora dla LTD4 ; cinalukast | antagonista receptora dla LTD4 ; iralukast | antagonista receptora dla LTD4 ; montelukast - Singulair | antagonista receptora dla LTD4. dostępny w Polsce; pobilukast | antagonista receptora dla LTD4 ; pranlukast | antagonista receptora dla LTD4

sulukast

antagonista receptora dla LTD4 ; tomelukast | antagonista receptora dla LTD4

verlukast

antagonista receptora dla LTD4 ; zafirlukast - Accolate | antagonista receptora dla LTD4. dostępny w Polsce

Antagoniści receptora dla LTB4 -działanie

Blokują działanie LTB4 na leukocytach, śródbłonku naczyniowym i innych komórkach docelowych.

Blokery receptorów leukotrienowych - mechanizm

selektywnie i kompetycyjnie blokują receptory cysteinylowe - cysLT1 zmniejszając efekt działania leukotrienów uwalnianych z eozynofili

Blokery receptorów leukotrienowych - Efekt kliniczny (3)

zmniejszenie obrzęku błony śluzowej zmniejszenie wydzielania śluzu działanie rozkurczające wobec oskrzeli.

Blokery receptorów leukotrienowych - Zastosowanie (3)

kontrola i zapobieganie objawom astmy lekkiej przewlekłej powyżej 12 roku życia pyłkowica atopowe zapalenie skóry

MONTELUKAST - farmakokinetyka

- podawany doustnie - biodostępność 60-79% - metabolizm: CYP3A4 i CYP2C9 - t1/2=3-6h

ZAFIRLUKAST - farmakokinetyka

- podawany doustnie - biodostępność 90% - metabolizm: izoenzym wątrobowy CYP2C9 - t1/2=10h

Blokery receptorów leukotrienowych - działania niepożądane

objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, zapalenie naczyń krwionośnych, bóle i zawroty głowy, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, ogólnoustrojowa eozynofilia

ZILEUTON

- selektywny inhibitor 5-lipoksygenazy (hamuje powstawanie leukotrienów cysteinylowych oraz leukotrienu B4 o silnych właściwościach chemotaktycznych)

Zileuton - farmakokinetyka

- podawany doustnie - metabolizm: izoenzym wątrobowy CYP3A4 i UDP-glukuronosyltransferazy - jako inhibitor CYP3A4 hamuje metabolizm terfenadyny, warfaryny i teofiliny. Przy jednoczesnym stosowaniu teofiliny i zileutonu stężenie teofiliny wzrasta dwukrotnie. - t1/2=2,5h

Zileuton - działania niepożądane

objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, zawroty głowy i gorączka, podwyższona aktywność AlAT oraz AspAT (4-5% leczonych)

Kromony - Przedstawiciele

kwas kromoglikanowy (kromoglikan, kromoglikan disodowy) nedokromil

Kromony - Mechanizmy działania (5)

stabilizują błonę komórkową i hamują uwalnianie mediatorów z komórek tucznych hamują aktywujący wpływ czynników chemotaktycznych na komórki zapalne hamują gromadzenie się leukocytów w drogach oddechowych u chorych z astmą hamują układ przywspółczulny i odruch kaszlowy kromoglikan posiada dodatkowo działanie przeciwhistaminowe

Kromoglikan disodowy

- blokuje kanały wapniowe doprowadzając do zahamowania kaskady biochemicznej wywołującej uwolnienie histaminy i innych mediatorów anafilaksji - uszczelnia drobne naczynia krwionośne oraz hamuje chemotaksję neutrofili.

Kromoglikan disodowy - farmakokinetyka

- podawanie: miejscowo-wziewnie na błony śluzowe oskrzeli, nosa, do worka spojówkowego oraz doustnie - wydalany w formie niezmienionej z moczem i żółcią - t1/2= 1,5h

nedokromil sodowy - działanie

- blokuje kanały wapniowe, doprowadzając do zahamowania kaskady biochemicznej wywołującej uwolnienie histaminy i innych mediatorów anafilaksji - uszczelnia drobne naczynia krwionośne oraz hamuje chemotaksję eozynofili - hamuje powysiłkowy skurcz oskrzeli oraz skurcz oskrzeli wywołany dwutlenkiem siarki, hiperwentylacją oraz zimnym powietrzem - zmniejsza nasilenie kaszlu astmatycznego

nedokromil sodowy - farmakokinetyka

- podawanie: miejscowo na błony śluzowe oskrzeli, nosa, do worka spojówkowego oraz doustnie - wydalany w formie niezmienionej z moczem (70%) i żółcią (30%) - t1/2=5-6 minut.

Kromony - wskazania

Przewlekłe zapobieganie objawom alergii Doraźnie przed wysiłkiem fizycznym lub ekspozycją na znany alergen Astma sporadyczna Astma przewlekła (wspomagająco wobec terapii glikokortykosteroidowej) Alergiczne zapalenie spojówek Alergiczny nieżyt nosa Alergie pokarmowe

Kromony - Działania niepożądane

Główną zaletą tych leków jest bezpieczeństwo ich stosowania! Miejscowo mogą wystąpić ograniczone podrażnienia błon śluzowych, możliwy kaszel przy podawaniu. Inne (bardzo rzadko): obrzęk i ból stawów, bóle głowy, wysypka, nudności.

Kromony - kiedy zaczynają działać

po 2tyg. ocena skuteczności po 4-6 tyg.

Leki rozszerzające oskrzela stosowane w astmie (3)

- β2-sympatykomimetyki - metyloksantyny (teofilina) - antagoniści receptora muskarynowego

fenoterol

beta2 mimetyk krótkodziałający

terbutalina

beta2 mimetyk krótkodziałający

salbutamol

beta2 mimetyk krótkodziałający

formoterol

beta2 mimetyk długodziałający

salmeterol

beta2 mimetyk długodziałający

beta2-mimetyki - mechanizm

aktywacja kinas PKG i PKA +wzrost przewodnictwa kanałów K+ aktywnowanych przez Ca2+ ----hiperpolaryzacja ↑ wymiany Na+/Ca2+, ↑ aktywności Na+/K+ ATP-azy

Beta2-mimetyki – działanie na układ oddechowy (10)

rozkurcz mięśni gładkich zahamowanie proliferacji mięśni gładkich zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka pobudzenie ruchu rzęsek - poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego hamowanie neurotransmisji w zwojach cholinergicznych zwiększenie resorpcji płynu przez pneumocyty typu I oraz wzrost wydzielania surfaktantu przez pneumocyty typu II Działanie przeciwzapalne (długotrwałe podawanie leków nie hamuje nadreaktywności oskrzeli – desensytyzacja receptorów beta2 na komórkach zapalnych) hamowanie napływ

beta2-mimetyki - działania niepożądane

- tachykardia - drżenie mięśni szkieletowych - hipokaliemia - wzrost stężenia kwasu mlekowego w osoczu - bóle głowy - hiperglikemia - wydłużenie skorygowanego odstępu QT

beta2-mimetyki - wskazania

- astma - POCHP - inne choroby przebiegające z nagłą lub przewlekłą obturacją dróg oddechowych - hiperpotasemia zagrażająca życiu (salbutamol) - zahamowanie czynności skurczowej macicy przy zagrażającym porodzie przedwczesnym (wskazanie niezarejestrowane w Polsce)

beta2-mimetyki wziewne krótkodziałające (salbutamol, fenoterol, terbutalina) - czas działania

Początek działania po 1-5 minutach, czas działania 4-6 h

beta2-mimetyki wziewne krótkodziałające (salbutamol, fenoterol, terbutalina) - wskazania ogólne

leki z wyboru w przerywaniu ostrego skurczu oskrzeli; beta2-mimetyki długo działające (formoterol, salmeterol, bambuterol) - czas działania | 10-12h

beta2-mimetyki długo działające (formoterol, salmeterol, bambuterol) - wskazania ogólne

przewlekłe zapobieganie objawom, zwłaszcza nocnym Nie należy ich stosować zamiast leków przeciwzapalnych w astmie!!!

beta2-mimetyki podawane doustnie - czas działania

krótko!

beta2-mimetyki podawane doustnie - wskazania ogólne

- bardzo ciężka duszność wywołana skurczem oskrzeli z przyspieszeniem oddechu, kiedy podanie wziewne leku może spowodować zaostrzenie kaszlu i skurczu skrzeli z powodu podrażnienia - leczenie sporadycznego świszczącego oddechu oraz wirusowych infekcji dróg oddechowych u dzieci < 5rż, które nie potrafią obsługiwać inhalatorów.

Metyloksantyny (Teofilina) - mechanizm działania

nie do końca poznany. W wysokim stężeniu hamuje ona fosfodiesterazę rozkładającą cAMP do AMP. Prowadzi to do zwiększonego stężenia cAMP w komórkach, a to z kolei do rozszerzenia oskrzeli. Blokuje receptory dla adenozyny. Adenozyna poprzez swoje receptory powoduje skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy (blokowanie receptorów dla adenozyny odpowiada za działania niepożądane: pobudzenie OUN, zaburzenia rytmu serca, refluks żołądkowo - przełykowy) Rozważa się również działanie przeciwzapalne teofili

Teofilina - działanie na układ oddechowy

- rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli - powoduje wzrost transportu śluzowo – rzęskowego - zapobiega skurczowi powysiłkowemu oskrzeli - hamuje skurcz oskrzeli wywołanego alergenami, histaminą, adenozyną, metacholiną, zimnym powietrzem - obniża nadciśnienie płucne i zwiększa frakcję wyrzutową prawej komory - pobudza ośrodek oddechowy (wcześniaki, barbiturany)

Teofilina - przeciwwskazania

- nadwrażliwość na teofilinę - niedawno przebyty zawał serca - kardiomiopatia przerostowa - zaburzenia rytmu serca - ciężkie nadciśnienie tętnicze - nadczynność tarczycy - padaczka

Teofilina - dawkowanie i farmakokinetyka

Dawki dobiera się indywidualnie. Znaczna zmienność indywidualna eliminacji teofiliny (małe dzieci t1/2=3h, dorośli t1/2=8-9h). Na metabolizm teofiliny maja wpływ inne choroby oraz leki. Marskość wątroby, niewydolność krążenia i ostry obrzęk płuc wydłużają t1/2.

Teofilina - działania niepożądane

zależne od dawki (szczególnie w przypadku stężenia w surowicy > 20 μg/ml): zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (niepokój, bezsenność, nudności, bóle głowy drgawki) tachykardie i tachyarytmie dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności i wymioty W przypadku przedawkowania (stężenie >25 μg/ml): silne pobudzenie, drgawki, hipertermia, zatrzymanie krążenia.

Leki antycholinergiczne - mechanizm działania

rozkurcz mięśniówki przez Działanie na receptory muskarynowe M3 w mięśniach gładkich dużych i małych oskrzeli i komórkach kubkowych

BROMEK IPRATROPIUM (Atrovent)

lek antycholinergiczny

BROMEK IPRATROPIUM (Atrovent) - zastosowanie

zapobieganie lub przerywanie stanów skurczowych oskrzeli - przewlekłe zapalenie oskrzeli - POChP - postać lekka i średnionasilona astmy - w czasie zabiegów chirurgicznych i po nich (celem zapobiegania skurczowi oskrzeli)

BROMEK TIOTROPIUM (Spiriva)

lek antycholinergiczny o czasie działania >24h

Leki antycholinergiczne

- Suchość w ustach - Kaszel - Paradoksalny skurcz oskrzeli - Zatrzymanie moczu - Zaparcia - Wzrost ciśnienia śródgałkowego - Zaczerwienie skóry

Leki antycholinergiczne - przeciwwskazania

- nadwrażliwość na lek - jaskra z ograniczonym kątem przesączania - przerost gruczołu krokowego

Leki przeciwhistaminowe

?

Omalizumab

pierwszy biologiczny lek zatwierdzony do leczenia astmy! rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IgE

omalizumab - mechanizm

- wiąże się wybiórczo z epitopem w obrębie fragmentu Fc wolnego IgE zapobiegając wiązaniu się IgE z receptorami na powierzchni komórek tucznych i bazofilów. - długotrwałe leczenie przeciwciałami anty-IgE prowadzi do zmniejszenia gęstości receptorów IgE na powierzchni komórek zapalnych

omalizumab - farmakokinetyka

- biodostępność 60%. max stężenie w surowicy po 6-7 dniach - t1/2= 26 dni, szybkość klirensu 2,5ml/kg/d - eliminacja kompleksów omalizumab-IgE zachodzi w układzie siateczkowo-śródbłonkowym szybciej niż wolne IgG; w niewielkiej ilości omalizumab w postaci niezmienionej wydalany jest z żółcią

omalizumab - działania niepożądane

- reakcje w miejscu podania leku: zaczerwienienie i pieczenie (najczęściej) - uaktywnienie chorób takich, jak gruźlica, stwardnienie rozsiane, chłoniaki - objawy niepożądane związane z terapią biologiczną (nowotwory, choroby autoimmunologiczne)

omalizumab - Wskazania

- przewlekła astma od umiarkowanej do ciężkiej - alergiczny nieżyt nosa - alergie pokarmowe

Swoista immunoterapia alergenem - Wskazania

ciężki przebieg alergii (w przeszłości przebyta reakcja anafilaktyczna) niemożność wyeliminowania alergenu ze środowiska codziennego (pyłkowica, niektóre przypadki astmy oskrzelowej) brak prawidłowej odpowiedzi na leczenie farmakologiczne

Swoista immunoterapia alergenem - Warunki

gotowość do podjęcia terapii trwającej minimum 3 lata oraz potwierdzenie alergii testem skórnym lub oznaczeniem swoistych przeciwciał klasy IgE w surowicy.

Swoista immunoterapia alergenem - Przypuszczalne mechanizmy działania

Początkowe niskie dawki alergenu pobudzają limfocyty B do produkcji przeciwciał - są to głównie przeciwciała klasy IgA i IgG nazywane “przeciwciałami blokujacymi” - reagują one z alergenem uniemożliwiając mu wiązanie się z przeciwciałami klasy IgE. zahamowanie reakcji z udziałem limfocytów Th2 przy jednoczesnej aktywacji reakcji z udziałem limfocytów TH1 - zmniejszenie wytwarzania IgE stymulacja limfocytów T supresorowych, które mają wpływ hamujący na rozwój reakcji alergicznej.

Swoista immunoterapia alergenem - Przeciwwskazania

choroba wieńcowa nadczynność tarczycy choroby autoimmunizacyjne nowotwory złośliwe źle kontrolowana i nie poddająca się leczeniu farmakologicznemu astma;