Przeszczepy

Przeszczep autologiczny

dawcą i biorcą jest ten sam osobnik; przyjmują się na stałe; np. operacje plastyczne

Przeszczep izogeniczny/syngeniczny

dawca i biorca są identyczni genetycznie (bliźnięta jednojajowe)

Przeszczep allogeniczny/homologiczny

dawca i biorca należą do tego samego gatunku, ale są odmienni genetycznie

Przeszczep ksenogeniczny/heterologiczny

dawca i biorca należą do dwóch różnych gatunków

ortotropowy, heterotropowy

czy przeszczep został założony w miejscu anatomicznie równoważnym dla tego rodzaju tkanki, np. przeszczep jajnika pod torebkę nerki jest heterotropowy

Słabe antygeny transplantacyjne (SAT)

produkt białkowy praktycznie każdego genu polimorficznego w połączeniu z MHC może indukować odpowiedź transplantacyjną, np. Ag kodowane przez chromosom Y, rozpoznawane jako obce u osobników żeńskich

Biały przeszczep

przeszczep, który nie przyjął się i nie uległ waskularyzacji

Reakcja na drugi przeszczep

po dokonaniu następnej transplantacji od tego samego, odmiennego antygenowo dawcy, przeszczep może zostać szybko zniszczony; nacieki w ciągu klikunastu godzin, brak waskularyzacji, 3/4 dzień: zakrzepy w naczyniach przeszczepu; reakcja ma charakter odpowiedzi wtórnej

Jaka odpowiedź jest odpowiedzialna za odrzucenie przeszczepu?

zarówno komórkowa, jak i humoralna, ale główną rolę odgrywają limf T

Jak biorcy mogą być prezentowane alloantygeny?

przez APC własne i APC przeszczepu

Leukocyty pasażerskie

zwykle w przeszczepie są obecne Mf i KD dawcy, mogące pełnić funkcję APC

Rozpoznanie przeszczepu bezp. i pośrednie

bezpośrednie: APC dawcy z jego Ag wędrują do węzłów chłonnych i aktywują limf T; pośrednie: APC biorcy wnikają do przeszczepu i pobierają Ag przeszczepu i pokazują własnym limf T

Nadostre odrzucenie przeszczepu

tuż po operacji; jest spowodowane niezgodnością HLA lub ABO; aktywowany jest dopełniacz, powstają zakrzepy wewnątrznaczyniowe, uszkodzony zostaje śródbłonek

Nadostre odrzucanie przeszczepu ksenogenicznego

człowiek posiada naturalne przeciwciała przeciwko obcogatunkowym Ag polisacharydowym, np. świni, ponadto białka świni hamujące dopełniacz nie działają na ludzki dopełniacz, więc kaskada w przeszczepie nie jest hamowana

Ostre odrzucanie przeszczepu

występuje często (ponad 75% chorych), zwykle w ciągu pierwszych 3 mies; może pojawic się przy pierwszym przeszczepie u nieuczulonego biorcy; początkowo funkca przeszczepu jest prawidłowa, ale po transplantacji ulega zaburzeniu (u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne może rozwinąć się później); powstają nacieki leukocytów (głównie Tc!), które uszkadzają śródbłonek, tworzą się zakrzepy w naczyniach przeszczepu; mechanizmem jest nadwrażliwość typu późnego

Przewlekłe odrzucanie przeszczepu

trwa latami; etiologia wieloczynnikowa, ale najważniejsza jest nadwrażliwość typu późnego; znaczenie ma też czas zimnego niedokrwienia; proliferacja mięśniówki gładkiej końcowych tętniczek prowadzi do ich zamknięcia: rozwija się ognisko niedokrwienne; nacieki komórkowe są niewielkie

Które MHC nie biorą udziału w odrzucaniu przeszczepu?

III, HLA-DM

Na jakim chromosomie kodowany jest kompleks HLA?

6

Nierównowaga sprzężenia

zjawisko występowania pewnych form HLA w danej populacji w wyższym stężeniu niż losowo; wynika z doboru naturalnego

Haplotyp

kombinacja alleli różynch genów umiejscowionych w jednym crhomosomie i dzidziczonych en bloc

Ile różnych MHC ma człowiek?

MHC I: po 3 A, B i C; MHCII: po 20 DP, DQ i DR + kombinacje łańcuchów

Czy obecność u biorcy innych Ag niż u dawcy ma wpływ na odrzucenie przeszczepu?

nie

Przeszczep rogówki: czym się wyróżnia?

nie wymaga typowania dawcy, ani pooperacyjnej immunosupresji

Które HLA biorą udział w odrzucaniu przeszczepu?

A, B, C (czyli wszystkie I), DR (II); najważniejsze są DR i B

Jaka jest szansa, że rodzeństwo jest identyczne pod względem HLA-I?

25%

Co sprawia, że pacjent jest podatniejszy na odrzucenie przeszczepu?

wysoka wrażliwość, wynikająca z wielokrotnych przetoczeń krwi, ciąż, wcześniejszych przeszczepów

Jaka reakcja jest charakterystyczna dla przewlekłego odrzucania przeszczepu?

ADCC (cytotoksyczność zależna od przeciwciał)

Jakie limf koordynują komórkowe odrzucanie przeszczepu?

Th1; aktywują one komórki żerne, limf B i działają bezp. toksycznie przez Fas

Gdzie nie występują MHC I?

układ nerwowy, rogówka, kom. wydzielnicze trzustki, mm. gładkie i szkieletowe

Jakie cytokiny bezp. uszkadzają kom. przeszczepu?

IL-1, TNF, limfotoksyna

Metody typowania biorcy

test krzyżowy (wykrycie przeciwciał we krwi biorcy dla limf dawcy); test cytotoksyczny (mieszanina surowic skierowanych przeciw poszczególnym HLA; pozwala ustalić wzór HLA dawcy i biorcy); alloantygeny HLA-D wykrywa się w mieszanej hodowli limfocytów (MLC: limfocyty dawcy hodowane z limf biorcy: im bardziej się różnią, tym większa proliferacja)

Kiedy oznaczanie HLA-D jest szczególnie ważne?

przy przeszczepach szpiku

Przyczyny przewlekłego odrzucania przeszczepu

niedostateczna supresja, niska zgodność HLA, ostre odrzucanie w przeszłości, nadciśnienie, wirus cytomegalii, palenie tytoniu, długie przetrzymywanie narządu przed przeszczepem, hiperlipidemia, za mały narząd względem ciała biorcy

Metody uzyskiwania tolerancji transplantacyjnej

wstrzykiwanie kom. dawki do płodu, chemio- radioterapia, eliminacja KD z tkanki, działanie UV na tkankę dawcy, podanie biorcy surowicy przeciw antygenom przyszłego dawcy, podanie p-ciał antyidiotypowych, przetaczanie krwi od przyszłego dawcy, wprowadzenie tkanki dawcy do grasicy

Jaki narząd najlepiej się przyjmuje?

wątroba

Kiedy stosujemy przeszczep szpiku?

niedobory odporności (zwłaszcza T), niedobór Hb, repopulacja układu immunologicznego po np. napromieniowaniu szpiku w przebiegu białaczki, choroby spichrzeniowe, osteoporoza, białaczki, szpiczak, choroby autoimmunologiczne (niedokrwistość aplastyczna, SM, SLE, RZS)

Kiedy występuje GvH?

1. biorca nie rozpoznaje limf dawcy jako obcych, 2. biorca ma niewydolny lub niedojrzały ukł. immunologiczny (np. przy przeszczepie szpiku), 3. przeszczep kobieta-mężczyzna, 4. kobieta-dawca jest po ciążach, 5. podeszły wiek dawcy i biorcy, 6. zakażenie wirusem opryszczki

Od czego zależy cieżkosć objawów GvH?

różnic genetycznych między dawcą a biorcą, liczby podanych komórek i ich kompetencji immunologicznej, składu mikroflory biorcy (może zaostrzać przebieg)

Jaki objaw jest charakterystyczny dla GvH?

hepatosplenomegalia

Jaki może być przebieg GvH, zaleznie od czasu pojawienia się?

ostry (do 100dni, objawy jak w ostrej + zmiany skórne, nekroza nabłonków, zaburzenia rytmu, nacieki w płucach, gorączka, biegunka, zwiększona wrażliwość na zakażenia), przewlekły (pow. 100 dni; głównie u osób starszych, słabsze objawy)

HLA-B27 jest związany z podatnością na...

zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zesp. Reitera

HLA-DR3 jest związany ze zwiększoną podatnością na...

celiakię, zapalenie opryszczkowe, chorobę Addisona, cukrzycę typu I, ch. Gravesa-Basedowa

HLA-DR2 jest związany ze zwiększoną podatnością na...

zesp. Goodpasture'a

HLA-DR4 zwiększa możliwość zachorowania na...

RZS

Zmiejszone ryzyko zachorowania na raka jądra i mięsaka Kaposiego jest związane z obecnością...

HLA-B8, DR3

HLA-B8 zwiększa ryzyko zachorowania na...

przewlekłe zapalenie wątroby, miastenię

Mechanizm GvH

reakcja allogeniczna: nieswoiste namnożenie limf Tc i Th oraz wytworzenie poliklonalnych przeciwciał (w tym autoprzeciwciał) przez komórki dawcy w odpowiedzi na rozpoznanie MHC biorcy

Jakie komórki biorą udział w GvH?

limf T, Mf, NK

Marker komórek macierzystych szpiku

CD34: cz. adhezyjna, sjalomucyna

Zmniejszone ryzyko zachorowania na malarię wiąze się z obecnością

HLA-B53; jest częściej spotykany wśród mieszkańców Afryki

serce

liczy się zgodność grup krwi; po przeszczepie żyje się jeszcze 4–7 lat, ale juŜ po 3–5 latach rozwija się miażdżyca wieńcowa; mogą powstać przeciwciała anty-miozyna

wątroba: immunosupresja i rokowanie w przeszczepie

immunosupresja skojarzona: CsA + FK506; pacjent przezywa w 90%, natomiast odrzucenie nie reaguje na leczenie

HLA II

HLA-DQ, DP i DR

Na jakim kom. są obecne HLA II?

limf B, Mo/Mf, KD, kom. Langerhansa, kom. grasicy

Jakie okoliczności powinien uwzględniać dobór dawcy do biorcy nerki?

zgodność HLA, brak przeciwciał limfocytotoksycznych u biorcy

Co warunkuje przeszczepienie nerki?

ujemny wynik próby krzyzowej

Jaki test jest najważniejszy w przeszczepie nerki, do wykluczenia nadostrego odrzucenia?

corss-match (cytotoksyczny przy użyciu limf dawcy i biorcy)

Przy jakich przeszczepach istotny jest dobór biorcy i dawcy?

nerka, płuco, trzustka, najprawdopodobniej serce; HLA jest niestotne w przypadku wątroby

Kiedy zgodność HLA może być niepożądana?

np. w przypadku DR, co może spowodować nawrót choroby podstawowej (zapalenie wątroby)

Kiedy rogówka może zostać odrzucona?

Gdy dawca przebył infekcję, w wyniku której jest unaczyniona

Jak są przechowywane nerki ze zwłok?

hipotermia, perfuzja za pomocą specjalnego płynu o składzie zbliżonym do płynu komórkowego

Jaka zgodność jest wymagana w przeszczepie wątroby?

ABO

Jaką część przeszczepu szpiku stanowią kom. macierzyste?

mniej niż 1/1000

Skąd mogą być uzyskiwane kom. macierzyste krwiotworzenia?

szpik, krew obwodowa, krew pępowinowa, wątroba płodowa, u myszy śledziona

Jak otrzymujemy kom. macierzyste?

najpierw działamy cytostatykami (mieloablacja), a potem, w fazie regeneracji, cytokinami krwiotwórczymi (mobilizacja)

Jak można podac kom. macierzyste?

wystarczy je podać do krwi, bo krążą i dotrą do szpiku (komórki we krwi obwodowej to tak naprawdę komórki macierzyste szpiku, krew nie ma własnych)

Które komórki macierzyste najszybciej repopulują szpik?

z krwi obwodowej (tam jest ich większe stężenie niż w szpiku; 2-3 tyg), wolniej ze szpiku (3-4 tyg), a najwolniej z krwi pępowinowej (4-6 tyg)

Ilosć podanych komórek macierzystych a zgodność dawcy i biorcy

im bardziej są zgodni, tym mniej kom. macierzystych potrzeba (gdy identyczni, teoretycznie wystarczy jedna)

czynnik Steel

jest ligandem dla rec. c-Kit (CD117), aktywującego wzrost i proliferację kom. hematopoetycznych szpiku; działa synergistycznie z G-CSF

Rec c-Kit

kodowany przez protoonkogen; kinazy receptora c-kit blokuje się w przewlekłej białaczce szpikowej i ostrej limfoblastycznej (Glivec)

dlaczego usuwanie ze szpiku dawcy limf T (w celu zapobiegnięcia GvH) zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu?

bo limf T "torują" dorgę kom. maicerzystym; poza tym w przeszczepie po białaczce w obecności limf dawcy zachodzi reakcja przeszczep przeciwko białaczce

Jakie jest ograniczenie zastosowania krwi pępowinowej?

jej niewielka objętość: można ją stosować tylko u pacjentów o masie ciała do 30kg

Jakich narządów dot. zazwyczaj GvH?

ostre wyłacznie skóry, wątroby i przewodu pokarmowego; przewlekłe preferencyjnie tych trzech

Jakie kom. odgrywają najważniejszą rolę w GvH?

Tc; ostra od dawcy, przewlekła od biorcy (autoimmunizacja)

Jakie powikłania są charakterystyczne dla przeszczepu szpiku?

GvH, choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD), zespół przeciekających włośniczek (śmiertelny)

Bezwzględne przeciwwskazania do przeszczepu serca

niezgodność ABO, nieodwracalne nadciśnienie płucne, ciężkie uszkodzenie miąższu płucnego, niewydolność wątroby i nerek, współistniejące choroby nowotworowe, niedorozwój umysłowy, ciężka choroba psychiczna, uzależnienie lekowe, alkoholizm

Bezwzględne przeciwskazania do przeszczepu wątroby

zakażenie HIV, nowotwór, niewydolnosć krążenia, oddechowa, wielonarządowa, ciężkie zakażenia

Czy w rogówce są obecne APC?

tak, ale tylko w rąbku

Dobór dawcy i biorcy w przeszczepie trzustki

zgodność ABO, ujemny test krzyżowy, jak największa zgodność HLA

Co łatwiej zostaje odrzucone? płuco czy płuco z sercem?

samo płuco